《神尊在上》围绕着神秘莫测的神尊展开故事。女主本是平凡少女，一次意外闯入神尊的领地，打破了神尊千年的平静。神尊起初对女主的莽撞行为十分恼怒，欲将其驱逐。然而，女主天真善良的性格逐渐融化了神尊冰冷的心。 在相处过程中，女主发现神尊背负着拯救三界的使命，却因上古封印而神力受限。为帮助神尊解除封印，女主不顾自身安危，踏上寻找神器的艰难旅程。一路上，他们遭遇了各种妖魔鬼怪的袭击，也结识了不少志同道合的伙伴。最终，在众人的努力下，神尊成功解除封印，打败了邪恶势力，守护了三界和平，而女主与神尊也收获了美好的爱情。