《最后一次驱魔》以牧师科顿为主角展开故事。科顿曾是一名虔诚的驱魔师,然而在多年的驱魔经历中,他逐渐对所谓的驱魔产生了怀疑,认为这不过是利用人们的迷信来获利的手段。于是,他决定拍摄纪录片记录自己的“最后一次驱魔”,以此揭露驱魔行业的真相。他来到路易斯安那州的一个农场,为被认为被恶魔附身的少女内尔驱魔。起初,科顿按照流程进行驱魔仪式,表现得漫不经心。但随着与内尔接触的深入,一系列诡异的事情接连发生,内尔身上出现了诸多无法用科学解释的现象,让科顿开始心生恐惧,他逐渐意识到这次驱魔或许并非如他所想的那样简单,而他们一行人也陷入了危险之中。